近年來，隨著GMP認證及復認證工作的進行，特別是GMP（2009年4月公示）專家討論版的出臺，進一步強調(diào)了“藥品質(zhì)量是設計和生產(chǎn)出來的”，保證藥品質(zhì)量的生產(chǎn)的環(huán)境要求也在提高，潔凈技術(shù)工程受到制藥企業(yè)的普遍關(guān)注。下面將對藥品生產(chǎn)中影響潔凈度的因素進行分析，愿有助于大家更深刻了解微生物污染及其控制，以便在實際應用中有更進一步的提高。

    藥品生產(chǎn)中的潔凈區(qū)（室）是指將一定空間范圍內(nèi)的空氣中微粒子、有害氣體、細菌等污染物排除，并將室內(nèi)溫度、潔凈度、室內(nèi)壓力、氣流速度與氣流分布、噪音振動及照明、靜電控制在某一需求范圍內(nèi)，而所給予特別設計的房間。也就是說不論外在空氣條件如何變化，其室內(nèi)均能具有維持原先所設定要求的潔凈度、溫濕度及壓力等性能特性。根據(jù)以上功能按潔凈程度要求不同又分為100級、1萬級、10萬級、30萬級4個級別（或A、B、C、D4個級別）。

 

    1 合理選擇潔凈室送（回）風方式

 

    1.1 送風方式的選擇

 

    1.1.1 亂流式(TurbulentFlow)

 

    空氣由空調(diào)箱經(jīng)風管與潔凈室內(nèi)的高效空氣過濾器(HEPA)進入潔凈室，并由潔凈室兩側(cè)隔間墻板或高架地板回風。氣流非直線型運動而呈不規(guī)則之亂流或渦流狀態(tài)。

 

    優(yōu)點：構(gòu)造簡單、系統(tǒng)建造成本低，潔凈室之擴充比較容易，在某些特殊用途場所，可并用無塵工作臺，提高潔凈室等級。

 

    1.1.2 層流式(Laminar)

 

    層流式空氣氣流運動成一均勻的直線形，空氣由覆蓋率100%的過濾器進入室內(nèi)，并由高架地板或兩側(cè)隔墻板回風，此型式適用于潔凈室等級較高的環(huán)境。其型式可分為水平層流式和垂直層流式2種。

 

    (1)水平層流式：水平式空氣自過濾器單方向吹出，由對邊墻壁的回風系統(tǒng)回風，塵埃隨風向排出室外，一般在下流側(cè)污染較嚴重。優(yōu)點：構(gòu)造簡單，運轉(zhuǎn)后短時間內(nèi)即可達穩(wěn)定狀態(tài)。缺點：建造費用比亂流式高，室內(nèi)空間不易擴充。

 

    (2)垂直層流式：房間天花板完全以ULPA過濾器覆蓋，空氣由上往下吹，可得較高的潔凈度，在生產(chǎn)中或工作人員所產(chǎn)生的塵埃可快速排出室外而不會影響其他工作區(qū)域。優(yōu)點：管理容易，運轉(zhuǎn)開始短時間內(nèi)即可達穩(wěn)定狀態(tài)，不易受作業(yè)狀態(tài)或作業(yè)人員影響。缺點：構(gòu)造費用較高，彈性運用空間困難，天花板吊架相當占空間，維修更換過濾器較麻煩。

 

    1.1.3 復合式(MixedType)

 

    所謂復合式即為將亂流式及層流式予以復合或并用，可提供局部超潔凈的空氣。

 

    (1)潔凈隧道(CleanTunnel)，以HEPA或ULPA過濾器將工作區(qū)域100%覆蓋，使?jié)崈舳鹊燃壧岣咧?00級以上，可節(jié)省安裝運轉(zhuǎn)費用。此型式需將作業(yè)人員的工作區(qū)與產(chǎn)品和機器維修隔離，以避免機器維修時影響工作及產(chǎn)品品質(zhì)。

 

潔凈隧道還有彈性擴充容易、維修設備時可在維修區(qū)輕易執(zhí)行等優(yōu)點。

 

    (2)潔凈管道(CleanTube)，將產(chǎn)品流程經(jīng)過的自動生產(chǎn)線包圍并凈化處理，將潔凈度等級提至100級以上。因產(chǎn)品和作業(yè)員及發(fā)塵環(huán)境相互隔離，少量送風即可得到良好潔凈度，可節(jié)省能源，不需人工的自動化生產(chǎn)線最適宜使用。藥品、食品業(yè)界及半導體業(yè)界均適用。

 

    (3)并裝局部潔凈室(CleanSpot)，將潔凈室等級10000～100000之亂流潔凈室內(nèi)之產(chǎn)品制程區(qū)的潔凈度等級提高為10～1000級以上，以為生產(chǎn)之用；潔凈工作臺、潔凈工作棚、潔凈風柜即屬此類。

 

    根據(jù)實際生產(chǎn)的需要可以選擇不同的送風方式來滿足生產(chǎn)，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

 

    1.2 潔凈室內(nèi)氣流影響潔凈室的潔凈度

 

    1.2.1 潔凈室的氣流方向影響其潔凈度

 

    人、機器間隔、建筑結(jié)構(gòu)等所產(chǎn)生的塵埃移動、擴散受到氣流的支配。潔凈室利用高效HEPA過濾空氣，其塵埃阻隔率達99.97%～99.99995%之多，因此經(jīng)過此過濾器過濾的空氣可以說十分干凈。然而潔凈室內(nèi)除了人以外，尚有機器等發(fā)塵源，這些發(fā)生的塵埃一旦擴散，即無法保持潔凈空間，因此必須利用氣流將發(fā)生的塵埃迅速排出室外。

 

    1.2.2 氣流速度左右潔凈室潔凈性能

 

    0.3～0.5m/s的氣流速度為一般潔凈室所選擇，此氣流速度屬微風區(qū)域，易受人、機器等的運動引起的干擾而趨于混亂，即使提高風速可抑制此影響以保持潔凈度，但提高風速，將導致運轉(zhuǎn)成本增加。所以，應在滿足要求的潔凈度水平下，能以最適宜的風速供應，減少能源消耗。

 

    另一方面，欲穩(wěn)定潔凈室的潔凈度，始終均一氣流為重要因素，均一氣流若無法保持，表示風速有異，特別是在壁面，氣流會沿著壁面發(fā)生渦流作用，此時要實現(xiàn)高潔凈度事實上很困難。

 

    垂直層流式要保持氣流均一必須做到以下幾點：(1)進風面的風速不可差異；(2)地板回風板回風不可有速度上的差異。速度過低(＜0.2m／s)或過高(＞0.7m／s)均有渦流現(xiàn)象發(fā)生，而0.5m／s的速度，氣流則較均一，目前一般潔凈室，其風速均取在0.3～0.5m／s之間。

 

    影響潔凈室的氣流因素很多，如生產(chǎn)設備、人員、潔凈室裝材、照明器具工作桌等障礙物，在相接處均會有渦流現(xiàn)象發(fā)生，其附近的潔凈度將會較差，同時對于生產(chǎn)設備上方氣流的分流點，亦應列入考慮因素。

 

    2 理順生產(chǎn)工藝，合理布置空間

 

    2002年實施的《潔凈廠房設計規(guī)范》明確指出，潔凈廠房“工藝平面布置應合理、緊湊。潔凈室或潔凈區(qū)內(nèi)只布置必要的工藝設備以及有空氣潔凈度要求的工序和工作室”。合理布局首先要理順工藝流程，避免迂回往返。工作室的平面空間應合理，既有利于操作，又便于維修，不應預留閑置面積和空間。合理的空間與面積，也有利于合理的分區(qū)，防止混雜事故。

 

    潔凈室面積和空間的大小關(guān)系著送風量的多少，決定著空調(diào)能耗的大小，影響工程的投資，并非越大越好。

 

但潔凈室的空間面積太小可能不便于操作、維修。所以，設計合理的空間面積應考慮到設備操作、維修的需要。生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)應有與生產(chǎn)規(guī)模相適應的空間面積，用以安置設備、物料，便于操作和維修。一般潔凈室高度控制在2.20～2.60m，對個別較高的設備可在局部加高，而不宜全面提高潔凈區(qū)的高度。車間內(nèi)部應設有物料的中間站，其面積足以存放物料、中間產(chǎn)品、待驗品和成品，且便于明確

 

分區(qū)，以最大限度地減少差錯和交叉污染。

 

    3 控制人流、物流，阻止帶入微生物或微粒雜質(zhì)

 

    潔凈室應設專用的人流、物流通道。人員應按規(guī)定的凈化程序進入，并應嚴格控制人數(shù)。對于物料可在除去浮塵后拆去外包通過緩沖間或傳遞柜送入。不同潔凈等級的潔凈區(qū)物品則通過傳遞窗傳送。中間站宜設在中心位置，以便縮短運送距離。潔凈區(qū)內(nèi)不設與本崗位無關(guān)的管道。充分利用上下或周圍的技術(shù)夾層，所有公用管道、工藝管道的主干管均在技術(shù)夾層安裝。穿越地面、隔墻的管道盡可

 

能靠近使用點并敷設套管，套管內(nèi)的管道不應有焊縫，管道與套管之間應有可靠的密封措施。進入潔凈室的管道應為不銹鋼材質(zhì)。

 

    4 完善設備功能，減少污染機會

 

    設備的材質(zhì)、加工精度、密閉程度以及管理制度都與交叉污染有關(guān)。所以除了合理布局外，提高設備的自動化水平和組成聯(lián)動的生產(chǎn)線，以減少操作人員，降低人員的活動頻率，也是防止交叉污染的必要措施。

 

    產(chǎn)塵量較大的固體制劑車間，要防止發(fā)生交叉污染。(1)選購的設備應有防護罩及攜帶有除塵裝置；(2)要采取隔離措施，將其分成操作室和前室或操作室和輔機室。前室在平面布置上一般采用單機單室，輔機室可設在非潔凈區(qū)，檢修門設在走廊一側(cè)。如壓片、自動包衣、膠囊分裝等設備可采用此類分隔方法；(3)對于有些不帶除塵輔機設備又不密封的單機，如粉碎機、粉劑或顆粒包裝機，則可把隔離區(qū)內(nèi)的排風經(jīng)過濾后再送回隔離區(qū)，即形成自循環(huán)。

 

    在生產(chǎn)過程中，有些藥品引濕性強，當要求空氣相對濕度低于50％甚至45％時，冷凍除濕很難達到要求。在許多除濕措施中，氯化鋰轉(zhuǎn)輪除濕較適用。除濕機可裝在有特殊除濕要求的潔凈室或單獨設置空調(diào)送回風，以凈化的空氣作為該崗位低濕的保護性空氣，自成一個循環(huán)系統(tǒng)。

 

    5 科學設置空調(diào)凈化系統(tǒng)

 

    5.1 根據(jù)潔凈度等級分設空調(diào)凈化系統(tǒng)

 

    對生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺類、避孕藥品、激素類、強毒微生物及抗腫瘤藥品、放射性藥品等的潔凈室，要單獨設置空調(diào)系統(tǒng)，室內(nèi)要保持正壓，與相鄰房間或區(qū)域之間要保持相對負壓，送風口和排風口均應安裝高效空氣過濾器，以將這些藥物的污染降至最低限度。其排風口與其他藥物凈化空調(diào)系統(tǒng)的新風口之間應相隔一定的距離。送風、回風和排風的啟閉應有連鎖裝置。

 

    下列情況的空氣凈化系統(tǒng)，如經(jīng)處理仍不能避免交叉污染時，則不應利用回風。應單獨設局部排風系統(tǒng)，潔凈室的排風口應有防倒灌裝置。(1)固體物料的粉碎、稱量、配料、混合、制粒、壓片、包衣、灌裝等工序；(2)固體口服制劑的顆粒、成品干燥設備所使用的凈化空氣；(3)用有機溶媒精制的原料藥精制、干燥工序；(4)凡工藝過程中產(chǎn)生大量有害物質(zhì)、揮發(fā)性氣體的生產(chǎn)工序。

 

    對面積較大、空氣潔凈度較高，位置集中及消聲、振動控制要求嚴格的潔凈室宜采用集中式凈化空調(diào)系統(tǒng)。反之，可采用分散式凈化空調(diào)系統(tǒng)。根據(jù)生產(chǎn)工藝要求設置值班風機，并保持室內(nèi)空氣潔凈度和正壓，防止室內(nèi)結(jié)露。

 

    風管斷面尺寸應考慮對內(nèi)壁的清潔處理，并在適當位置設清掃口。凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的新風管、回風總管，應設密閉調(diào)節(jié)閥。送風機的吸入口處和需要調(diào)節(jié)風量處，應設調(diào)節(jié)閥。潔凈室內(nèi)的排風系統(tǒng)，應設置調(diào)節(jié)閥、止回閥或密閉閥�？傦L管穿過樓板和風管穿過防火墻處，必須設置防火閥。

 

    凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的風管和調(diào)節(jié)閥以及高效空氣過濾器的保護網(wǎng)、孔板和擴攻孔板等附件的制作材料和涂料，應根據(jù)輸送空氣的潔凈度要求及其所處的空氣環(huán)境條件確定。在中效和高效的空氣過濾器前后，應設置測壓孔。在新風管和送回風總管以及需要調(diào)節(jié)風量的支管上，應設置風量測定孔。風管以及風管的保溫、消聲材料及其粘結(jié)劑，應采用非燃燒材料或難燃燒材料。將高效過濾器設置在圍護結(jié)構(gòu)的進風口上，其本意是防止污染進入生產(chǎn)系統(tǒng)（包括管路與機組）。由于高效過濾器承擔了阻止微生物向潔凈區(qū)滲漏的重責，一旦產(chǎn)生泄漏，就無法保證產(chǎn)品質(zhì)量。為了防止在長期運行過程中因高效過濾器表面密封條彈性降低或老化，還要求定期測試，因此對進風口內(nèi)高效過濾器要求泄漏檢查。另外還要強調(diào)的是，在更換高效過濾器時最好先將管路進行消毒。

 

    5.2 選用適宜的空氣過濾器

 

    空氣過濾器（以下簡稱“過濾器”）的不當使用，也直接關(guān)系到潔凈效果，影響著藥品的質(zhì)量。

 

    選擇過濾器要確定過濾器效率：終級過濾器（高效或亞高效）的性能可靠性強，初級過濾器和中效過濾器維護方便。過濾器的過濾面積大，能容納的粉塵就多，其壽命就長。而且過濾面積大，氣流穿過材料的速度就低，過濾器的阻力就小。研究表明，對于同種結(jié)構(gòu)、同樣濾材的過濾器，當阻力確定時，過濾面積增加50%，過濾器的使用壽命會延長70%～80%；面積增加1倍，過濾器的使用壽命約增加2倍。增加過濾面積時，顯然要考慮過濾器的結(jié)構(gòu)和現(xiàn)場條件。例如袋式過濾器，可以通過增加濾袋的數(shù)量和濾袋的長度來增加過濾面積；對于傳統(tǒng)有隔板過濾器，可以減小隔板間距以增加濾紙褶數(shù)的可能性。

 

    初效濾器的過濾效率偏低也能影響其使用壽命。因此，應首先根據(jù)送風的潔凈要求確定末級過濾器的效率，然后選擇起保護作用的過濾器（預過濾器），如果這級過濾器亦需保護，再在它的上風端增設過濾。應妥善匹配各級過濾器的效率，若相鄰兩級的效率相差太大，則前一級起不到保護后一級的作用。

 

    因擋風板故障或設計失誤，使風機直吹過濾器，造成過濾器非正常損壞的事時有發(fā)生。雖然能殺菌的新濾材不斷推出，但其殺菌功能再強，也難以調(diào)動過濾器上的灰塵去殺菌。如果確實需要消滅混在過濾器積灰中的微生物，就要采取相應的手段，而對過濾器本身不應寄予過高希望。

 

    5.3 過濾效果也受氣候因素影響

 

    楊柳樹較多的地區(qū)，在空調(diào)設計時就應該采取相應措施，如改變進風口高度或在進風口加護網(wǎng)。若措施不當，那就只剩一招：在飄絮的季節(jié)勤換過濾器。

 

   初春的早晨，北方氣溫往往很低，雨水在地面可以結(jié)成薄冰。濾材上的雨滴在這時有可能結(jié)冰，并迅速地將過濾器封堵。由蓬松材料制成的過濾器（大多數(shù)低效率過濾器）能挺一陣子。當濾材為致密的濾紙，1h就足以將過濾器封死。霧滴是更小、更輕的液態(tài)顆粒物，它在0℃以下的物體表面結(jié)成冰晶。過濾器會因冰晶附身而透不過氣來。如果可能出現(xiàn)冰雨或樹掛，最好留有一套過濾器備件，以備應急使用。

 

    霧滴容易與濾材上的積灰混成泥巴。若濾料很蓬松，泥漿會隨風進入過濾器下風端，過濾器還能湊合著用；如果濾材致密或吸水變軟，泥巴會將過濾器封死。有些過濾器可能不怕連陰雨，但怕持續(xù)的霧天。陰雨天粉塵少，而且稍有措施就能將雨水擋在過濾器之外。霧天的粉塵可一點也不會少，更何況，現(xiàn)有各種措施也擋不住與霧接觸。

 

    絕大多數(shù)情況下，風速越低，過濾器的使用效果越好。小粒徑粉塵的擴散作用（布朗運動）明顯，風速低了，氣流在過濾材料中滯留的時間就長一些，粉塵就有更多的機會撞擊障礙物，因此過濾效率就高。經(jīng)驗表明，對于高效過濾器，風速減少50%，粉塵的透過率會降低近一個數(shù)量級（效率數(shù)值增加一個9），風速增加1倍，透過率會增加一個數(shù)量級（效率降低一個9）。

 

    6 定期消毒滅菌，消滅污染源

 

    工業(yè)潔凈室從來不會顧及沉積在系統(tǒng)或室內(nèi)的沒有生命的微粒（或稱為一次污染），也沒有考慮由此會發(fā)生微生物二次污染。事實上，微生物在不利環(huán)境中會長期潛伏，一旦條件合適就會大量繁殖。只要整個系統(tǒng)中存在一次污染就可導致長期持續(xù)的潛在風險。如果我們控制措施不力，就有可能使這種潛在風險顯現(xiàn)出來，從而出現(xiàn)微生物的污染。事實表明，單純的凈化除菌無法有效地控制生物污染，單靠過濾器難以防范，還需要滅菌技術(shù)。

 

    消毒滅菌的方法有物理和化學兩大方法，有關(guān)書籍都可查到它們的使用對象、原理和方法，這里只簡單說明一下臭氧消毒方法的注意點。

 

    空氣消毒用臭氧發(fā)生裝置時要達到閥值濃度，發(fā)生濃度低于閥值濃度，是達不到滅菌效果的，而濃度過高會造成運行成本增加，所以應該計算選用合適范圍的發(fā)生濃度的臭氧發(fā)生裝置。臭氧的滅菌效果在濕度為70%～80%條件下最理想，在濕度低于45%時效果較差，所以一般使用中，特別是制藥車間無菌室、病房等使用應注意在環(huán)境中適當增加濕度。

 

    7 結(jié)語

 

    通過強調(diào)除菌控制保證送入潔凈無菌的空氣、強調(diào)氣流控制稀釋或排除人員發(fā)菌、壓差控制消除室外污染空氣的滲漏、人物流生產(chǎn)流程區(qū)域控制等一系列措施，提供了一個綜合的保障，實現(xiàn)了現(xiàn)代無菌潔凈區(qū)（室）。

 

    由此可見，采用綜合措施來實施全新的微生物污染控制概念，將除菌的物理性能與殺菌的化學性能有機地結(jié)合在一起，將宏觀的空氣凈化技術(shù)與微觀技術(shù)結(jié)合起來，為藥品生產(chǎn)提供了一種切實可行的潔凈保障體系。