現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)
（必要時(shí)）
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末次會(huì)議
進(jìn)行反饋總結(jié)
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●首次會(huì)議
●查閱相關(guān)文件，熟悉企業(yè)情況
·企業(yè)基本情況：規(guī)模、生產(chǎn)劑型及品種情況
·質(zhì)量體系情況：組織機(jī)構(gòu)、人員配備、職責(zé)等
·品種共線情況
·公用系統(tǒng)的設(shè)置
·物料及產(chǎn)品放行程序
·偏差處理、變更控制等
●要求提供的材料
·產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧清單
·趨勢(shì)分析清單（產(chǎn)品、原輔料、制水、環(huán)境檢測(cè)、關(guān)鍵工藝參數(shù)等）
·變更清單
·偏差調(diào)查清單（沒有偏差的企業(yè)會(huì)被質(zhì)疑質(zhì)量管理體系的有效性）
·共線產(chǎn)品清單（關(guān)注清潔驗(yàn)證）
·上次認(rèn)證缺陷項(xiàng)目整改報(bào)告等
·用戶投訴及產(chǎn)品召回情況
·年度確認(rèn)與驗(yàn)證清單（關(guān)鍵設(shè)備、產(chǎn)品工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證）
●進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查
檢查組根據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)情況制定檢查清單，分配檢查時(shí)間，以清單中的內(nèi)容作為檢查的重點(diǎn)（如發(fā)現(xiàn)問題會(huì)切換檢查重點(diǎn)）
·如制水系統(tǒng)：如檢查液體制劑（注射液、口服液等），則制水是重點(diǎn)檢查的內(nèi)容，如為固體制劑則不作為關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行檢查
· 非最終滅菌的無菌產(chǎn)品最為關(guān)注環(huán)境監(jiān)控、無菌更衣、除菌過濾、無菌分裝、培養(yǎng)基模擬灌最終滅菌的無菌產(chǎn)品最為關(guān)注滅菌工藝及設(shè)備、滅菌前后產(chǎn)品的隔離等
·固體制劑主要關(guān)注交叉污染和混淆、差錯(cuò)等
8、基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查
主要目標(biāo) 次要目標(biāo)
高風(fēng)險(xiǎn) 中低風(fēng)險(xiǎn)
嚴(yán)重缺陷 主要缺陷
主要缺陷 一般缺陷
例：主要缺陷 例：一般缺陷
注射用水微生物監(jiān)測(cè) 注射用水微生物監(jiān)測(cè)一次結(jié)
結(jié)果反復(fù)不合格 果不合格且未進(jìn)行有效調(diào)查，
但其后的監(jiān)測(cè)結(jié)果一直合格
例：嚴(yán)重缺陷 例：主要缺陷
未進(jìn)行有效調(diào)查對(duì)以 趨勢(shì)分析顯示注射用水微生物監(jiān)測(cè)
此注射用水為原材料 結(jié)果反復(fù)不合格，經(jīng)檢查員調(diào)查顯
的產(chǎn)品進(jìn)行了放行 示存在管道死角問題
關(guān)鍵缺陷 一般缺陷
偽造批記錄 例：在注射用水微生物監(jiān)測(cè)取樣記
偽造注射用水監(jiān)測(cè)結(jié) 錄中有一次涂改或抄寫、謄寫的情況
果，如：注射用水的 主要缺陷
趨勢(shì)分析 企業(yè)經(jīng)常出現(xiàn)類似的抄寫、謄寫情況，
無相關(guān)的SOP，內(nèi)審未指出該類問題，
且最終QA接受此類行為
9、現(xiàn)場(chǎng)檢查應(yīng)注意的方面：
·崗位人員操作與工藝規(guī)程及SOP的符合性
·現(xiàn)場(chǎng)工藝參數(shù)與工藝規(guī)程規(guī)定的符合性
·生產(chǎn)環(huán)境（壓差、溫濕度等）與規(guī)定的符合性
·產(chǎn)品、物料、設(shè)備等標(biāo)識(shí)是否清晰正確
·QA確認(rèn)是否進(jìn)行并記錄
·記錄填寫是否及時(shí)
·所用設(shè)備、衡器、量具等是否在其允許使用范圍內(nèi)
·崗位人員掌握相關(guān)知識(shí)的熟練程度等
10、評(píng)價(jià)企業(yè)質(zhì)量體系的有效性
檢查員會(huì)從以下方面入手開展檢查
·趨勢(shì)分析
·變更控制
·偏差調(diào)查
·驗(yàn)證和確認(rèn)
趨勢(shì)分析
對(duì)工藝參數(shù)、分析結(jié)果等的匯總分析：年度產(chǎn)品回顧分析；環(huán)境、水監(jiān)測(cè)結(jié)果；原輔料的質(zhì)量趨勢(shì)；關(guān)鍵工藝參數(shù)匯總
警戒限、糾偏限
根據(jù)趨勢(shì)分析的結(jié)果，制定關(guān)鍵參數(shù)的警戒限、糾偏限
存在問題
·關(guān)鍵參數(shù)未制定警戒限和糾偏限
·制定的警戒限和糾偏限的數(shù)值不合理
·制定的警戒限和糾偏限的數(shù)值缺乏數(shù)據(jù)支持
●趨勢(shì)分析中的限度
趨勢(shì)分析與GMP的關(guān)聯(lián)
只有法定標(biāo)準(zhǔn)，未制定警戒限和糾偏限的企業(yè)，產(chǎn)品質(zhì)量靠檢驗(yàn)，不注重預(yù)防，可能會(huì)生產(chǎn)出有問題嫌疑的產(chǎn)品，會(huì)引起檢查員的警覺
●變更控制
在檢查變更處理時(shí)關(guān)注的方面
·對(duì)變更影響的評(píng)估（驗(yàn)證、穩(wěn)定性）
·評(píng)估變更可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)
·降低風(fēng)險(xiǎn)所采取的措施
·負(fù)責(zé)審批（QA）
·變更執(zhí)行日期以及變更批準(zhǔn)日期
·變更對(duì)一直以來的工藝性能造成何影響（年度產(chǎn)品回顧分析、OOS、偏差、調(diào)查、CAPA）
·向藥監(jiān)部門遞交的補(bǔ)充申請(qǐng)
●偏差管理
·偏差：未能達(dá)到某一關(guān)鍵限度或已批準(zhǔn)的程序的要求，認(rèn)定為計(jì)劃外變更
·任何背離既定程序的偏差都應(yīng)進(jìn)行記錄并作出解釋
·應(yīng)有正式的偏差報(bào)告、調(diào)查和批準(zhǔn)程序
·偏差與變更一樣可能給制品帶來風(fēng)險(xiǎn)。同理應(yīng)對(duì)其嚴(yán)重性進(jìn)行評(píng)估，確定可能對(duì)制品/患者造成的風(fēng)險(xiǎn)
檢查員對(duì)關(guān)鍵偏差的檢查
·方法：先看企業(yè)的程序規(guī)定
要求提供偏差的清單，然后從中抽取關(guān)鍵偏差來進(jìn)行深入檢查
·關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查和解決，并且調(diào)查的過程和結(jié)論應(yīng)以文件的形式記錄下來
·關(guān)注偏差調(diào)查的有效性和合理性
·關(guān)鍵偏差的調(diào)查還應(yīng)當(dāng)擴(kuò)大調(diào)查批次的范圍，對(duì)那些可能已經(jīng)與特定的失敗或偏差有關(guān)批次進(jìn)行調(diào)查
一個(gè)沒有偏差的企業(yè)是一個(gè)很要命的企業(yè)，每個(gè)小偏差的解決能避免大的偏差發(fā)生
●驗(yàn)證和確認(rèn)
關(guān)于驗(yàn)證和確認(rèn)系統(tǒng)（VMP）
查驗(yàn)證總計(jì)劃，是否有人負(fù)責(zé)追蹤計(jì)劃的實(shí)施情況
從中抽取關(guān)鍵的驗(yàn)證進(jìn)行檢查
·對(duì)于一個(gè)驗(yàn)證，格式并不重要，關(guān)鍵是驗(yàn)證的內(nèi)容
方法：以檢查設(shè)備確認(rèn)為例
·從VMP中選取設(shè)備來進(jìn)行具體的檢查
·從現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中找出關(guān)鍵的設(shè)備來調(diào)取
重點(diǎn)檢查生產(chǎn)工藝驗(yàn)證
·檢查一個(gè)品種的工藝驗(yàn)證，把它的驗(yàn)證歷史查清楚很有必要
重點(diǎn)檢查清潔驗(yàn)證
·固體制劑和原料藥更關(guān)注清潔驗(yàn)證（生產(chǎn)開始階段交叉污染的可能性大）
·無菌制劑更關(guān)注兩個(gè)品種切換時(shí)，管路中的殘留液體如何處理
·品種信息、規(guī)格、批量
·共線情況：是否是不同用途的品種（很危險(xiǎn)）
·接觸產(chǎn)品的設(shè)備和接觸面積
·接受標(biāo)準(zhǔn)：限度
·最壞情況：生產(chǎn)的條件、清洗時(shí)間（從生產(chǎn)結(jié)束到清洗開始允許的最長(zhǎng)間隔時(shí)間是否經(jīng)過驗(yàn)證）等
·分析方法：限度、靈敏度
如檢驗(yàn)的結(jié)果一直不長(zhǎng)菌，則要查培養(yǎng)基的靈敏度
●質(zhì)疑“完美”結(jié)果
取樣位置
·塵埃粒子計(jì)數(shù)，取樣管的長(zhǎng)度（﹥2m結(jié)果會(huì)受影響）
·布點(diǎn)及設(shè)置沉降菌、浮游菌取樣點(diǎn)的原理
質(zhì)量體系評(píng)價(jià)
●小組匯總
小組討論、匯總?cè)毕蓓?xiàng)目，撰寫檢查報(bào)告，明確檢查結(jié)論（通過、不通過）
匯集發(fā)現(xiàn)的問題
將缺陷進(jìn)行分級(jí)：嚴(yán)重、主要、一般
11、缺陷情況
·在檢查過程中發(fā)現(xiàn)所有的缺陷（偏差或不足）應(yīng)進(jìn)行記錄并分類
·這些缺陷經(jīng)確認(rèn)后寫入檢查報(bào)告中
·缺陷分為“嚴(yán)重”、“主要”和“一般”，其評(píng)定應(yīng)遵循以下原則：（1）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)
（2）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品的類別有關(guān)
·屬于下列情形之一的為嚴(yán)重缺陷：
（1） 對(duì)使用者造成危害或存在健康風(fēng)險(xiǎn)
（2） 與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，易造成產(chǎn)品不合格
（3） 文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)
（4） 存在多項(xiàng)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)未能有效運(yùn)行
·屬于下列情形之一的為主要缺陷：
（1） 與藥品GMP要求有較大偏離
（2） 不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能履行其放行職責(zé)
（3） 存在多項(xiàng)一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善
·不屬于嚴(yán)重缺陷和主要缺陷，但偏離藥品GMP要求的為一般缺陷
12、產(chǎn)品分類
企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分為：高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品、一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品
●高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品
（1）治療窗窄的藥品
（2）高活性、高毒性、高致敏性產(chǎn)品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，如青霉素類、細(xì)胞毒性產(chǎn)品、性激素類）
（3）無菌藥品
（4）生物制品
（5）血液制品
（6）生產(chǎn)工藝復(fù)雜的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均一或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的工藝，如：小劑量固體制劑中的粉末狀物料混合與制粒、長(zhǎng)效或緩釋產(chǎn)品）
●一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品 指高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品以外的其他產(chǎn)品
當(dāng)產(chǎn)品為一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品時(shí)，“評(píng)定程序”附件1中所述的缺陷一般不會(huì)被評(píng)定為嚴(yán)重缺陷，除非發(fā)現(xiàn)極端情況，如：假藥或大范圍的交叉污染、蟲害成群或不衛(wèi)生情形
13、檢查結(jié)果的判定
GMP檢查結(jié)果分為“符合”和“不符合”。檢查結(jié)果判定與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴(yán)重程度以及所評(píng)估產(chǎn)品的類別
屬于下列情形之一的可判定檢查結(jié)果為“符合”：
（1） 只有一般缺陷
（2） 有主要缺陷，但整改情況或計(jì)劃證明企業(yè)能夠采取必要的措施對(duì)缺陷進(jìn)行改正。必要時(shí)可根據(jù)情況對(duì)企業(yè)的整改進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)復(fù)核
屬于下列情形之一的可判定檢查結(jié)果為“不符合”：
（1） 有嚴(yán)重缺陷
（2） 有多項(xiàng)主要缺陷，表明企業(yè)未能對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)全過程進(jìn)行有效控制
（3） 重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的主要缺陷，表明企業(yè)沒有整改，或沒有適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷再次發(fā)生
14、召開末次會(huì)議
·簡(jiǎn)短的陳述
·發(fā)現(xiàn)問題的反饋
·不同意見討論
·發(fā)現(xiàn)問題雙方簽字確認(rèn)
15、認(rèn)證檢查結(jié)束